本期隆重介紹一種提取自皂皮樹（Quillaja saponaria），經(jīng)純化后用于疫苗佐劑的重要成分QS-21。QS-21已被用作各種疫苗的佐劑，以試圖提高疫苗的免疫效率。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，QS-21可以增強體液和細胞介導(dǎo)的免疫。
QS-21的提取分離會破壞皂皮樹，因此當(dāng)?shù)卣矊@種樹進行了監(jiān)管。除了提取，人們還開發(fā)了半合成策略，通過半合成可以使產(chǎn)量提高2個數(shù)量級。
QS-21作為疫苗的佐劑已經(jīng)完成了眾多臨床評估，包括艾滋病毒、瘧疾和癌癥疫苗。它是已上市的帶狀皰疹疫苗Shingrix的一個重要組成部分。此外，QS-21（Matrix M）還用于生產(chǎn)Novavax C#OV#ID-#19 疫苗。
圖1. QS-21結(jié)構(gòu)圖
（Chemical structure of the saponin natural product QS-21 (also termed QS21), consisting of a quillaic acid triterpene (black) substituted with a branched trisaccharide (blue) and a linear tetrasaccharide (green), which is in turn connected to an acyl chain (red) via a hydrolytically labile ester (marked with an asterisk). QS-21 is a 65:35 mixture of the Apiose- and the Xylose-substituted variants of above molecule.）
1925年，法國獸醫(yī)、免疫學(xué)家加斯頓·萊昂·拉蒙（Gaston Léon Ramon）第一次報道了皂苷的佐劑作用，當(dāng)時表明在抗原制劑中添加面包屑、木薯粉、皂苷以及淀粉可以大大增強抗體對白喉或者破傷風(fēng)的免疫反應(yīng)。
1951年，Espinet使用一種未純化的市售皂苷制劑來提高口蹄疫疫苗的效力。
1974年，Dalsgaard 成功地從南美樹Quillaja saponaria Molina的皮層中分離出皂苷 QuilA，并發(fā)現(xiàn)Quil A刺激體液免疫和細胞免疫，以及誘導(dǎo)差異抗體同種型。從那時起，QuilA逐步商業(yè)化，并在獸用疫苗和臨床前研究中得到廣泛使用。
1991年，Kensil 等人對Quil A混合物進行了進一步的研究，通過使用RP-HPLC對10份經(jīng)過超濾處理的皂樹皮水提物的餾分進行了檢測，發(fā)現(xiàn)其中含有大量的QS-7、QS-17、QS-18以及QS-21，然后這些皂苷的毒性差異很大，QS-18是含量最多的組分，然后對小鼠具有高毒性。QS-7和QS-21則毒性要低得多，由于QS-21的含量多于QS-7，因此受到了廣泛且深入的研究。
研究表明，QS-21可促進小鼠的高抗原特異性抗體反應(yīng)和CD8 + T細胞反應(yīng)，并有利于IgG1和IgG2a的平衡；相比之下，氫氧化鋁主要促進IgG1的產(chǎn)生。進一步的研究表明，QS-21可以刺激細胞毒性T淋巴細胞 (CTL) 的產(chǎn)生，誘導(dǎo)Th1細胞因子、白細胞介素-2和干擾素-γ（IL-2 和 IFN-γ）以及針對蛋白質(zhì)抗原的IgG2a同種型抗體。許多比較研究表明，QS-21 在增強抗體反應(yīng)以及T細胞對靶抗原的反應(yīng)方面明顯優(yōu)于其他類型的佐劑。
2017年，含有帶狀皰疹疫苗Shingrix的QS-21在美國獲得批準，2018年在歐盟獲得批準。
QS-21的毒性和不良的溶血作用仍然可供人類使用。QS-21在濃度低至 7–9 µg/ml時引起 50%的綿羊紅細胞 (SRBC) 溶血，顯然，由于 QS-21相關(guān)的副作用，癌癥患者（黑色素瘤、乳腺和前列腺）的接種劑量限制在約50 µ以內(nèi)。因此，如果可以安全使用更高劑量的這種佐劑，其免疫原性應(yīng)該會進一步提高。葛蘭素史克公司開發(fā)的佐劑系統(tǒng) (AS) 表明，如果QS-21配制成AS01（由脂質(zhì)體、MPL 和 QS-21 組成），則可以顯著減少QS-21在大鼠骨骼肌中的不良事件。與僅含有相同劑量QS-21（5µg）的制劑相比，與其他適當(dāng)?shù)?/span>輔料一起配制時，可以顯著降低QS-21的毒性
外觀：白色固體 | CAS：141256-04-4 |
化學(xué)式：C92H148O46 | 密度：1.52±0.1 g/cm3 |
摩爾質(zhì)量：1990.13 | |
儲存方式：避免光和熱，避免與強氧化性物質(zhì)接觸。 | |
AS01, 成分包含MPL, QS-21 以及Liposomes。目前臨床上有兩款疫苗用的是這種佐劑，一個是帶狀皰疹疫苗(名稱為Shingrix)；另一個是瘧疾疫苗(名稱為Mosquirix)。
AS01, 由MPL (TLR4 ligand)以及QS-21 (an isolated and purified saponin fraction) 組成 (MPL and QS-21 are formulated together in liposomes in the presence of cholesterol)。MPL通過TLR4受體激活固有免疫系統(tǒng)。QS-21能激活巨噬細胞 (subcapsular sinus macrophages, SSMs) 中的Caspase 1。兩種成分同時作用于固有免疫系統(tǒng)，能協(xié)同激活新的通路。
重組帶狀皰疹疫苗-欣安立適（Shingrix國內(nèi)商品名）
處方：
組分 | 含量（0.5mL/支） | 作用 | |
API | 水痘帶狀皰疹病毒糖蛋白E（gE） | 50 μg | 特異性抗原 |
佐劑系統(tǒng) | 皂樹皂苷QS-21 | 50 μg | 免疫刺激劑 |
3-O-去酰基-4’-單磷酰脂A（MPL） | 50 μg | 免疫刺激劑 | |
二油酰基磷脂酰膽堿（DOPC） | 1 mg | 構(gòu)成脂質(zhì)雙分子膜，包裹 | |
膽固醇 | 0.25 mg | 減毒，調(diào)節(jié)脂質(zhì)體流動性 | |
適應(yīng)癥：用于50歲及以上成人帶狀皰疹的預(yù)防
用法：產(chǎn)品以2種成分分裝形式提供：
1.水痘-帶狀皰疹病毒糖蛋白E抗原的凍干粉末
2.佐劑脂質(zhì)體懸液
3.使用前混合兩種組分，將抗原復(fù)溶后肌肉注射給藥。
QS-21含有佐劑，如 AS01、AS02，目前在人體臨床試驗中針對各種候選疫苗和傳染性病原體進行測試，包括流感、瘧疾、乙型肝炎病毒 (HBV)、人乳頭瘤病毒 (HPV)、艾滋病毒/艾滋病、結(jié)核病 (TB) )、非小細胞肺癌 (NSCLC) 和黑色素瘤。
在過去的二十年里，皂苷佐劑已成為主要的佐劑候選者之一。尤其是含有復(fù)合佐劑的QS-21在開發(fā)疫苗平臺的應(yīng)用中廣受歡迎。很有希望的是，這些含有QS-21的復(fù)合佐劑可能是未來在美國第一批被批準作為人類使用的替代佐劑之一。
Reference：
[1]. Wikipedia, the free encyclopedia
[2]. Zhu D, Tuo W. QS-21: A Potent Vaccine Adjuvant. Nat Prod Chem Res. 2016 Apr;3(4):e113. doi: 10.4172/2329-6836.1000e113. Epub 2015 Jul 31. PMID: 27213168; PMCID: PMC4874334.
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